Op drie maanden oud waren de verschillen al zichtbaar op de echo. Bij meisjes die tijdens de zwangerschap aan paracetamol werden blootgesteld, observeerde een team van Deense onderzoekers kleinere eierstokken en baarmoeder, minder follikels in de eierstokken en veranderingen in sommige voortplantingshormonen. En het signaal bleef niet beperkt tot de eerste maanden: resultaten in dezelfde richting verschenen ook bij een tweede cohort meisjes, gevolgd tot de adolescentie.
De studie, gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Menselijke voortplanting geopendkomt van het Universitair Ziekenhuis Kopenhagen – Rigshospitalet en vestigt de aandacht op een tot nu toe veel minder bestudeerd aspect van prenatale blootstelling aan paracetamol: de ontwikkeling van het vrouwelijke voortplantingssysteem. Vóór de definitieve publicatie was het werk ook als preprint uitgebracht.
De verschillen verschijnen al na drie maanden
Het belangrijkste werk is de Copenhagen Analgesic Study, COPANA, een prospectief cohort dat tussen 2020 en 2022 in Denemarken werd uitgevoerd. De onderzoekers namen 685 vrouwen op in het eerste trimester van de zwangerschap en onderzochten vervolgens 302 dochters, die gemiddeld ongeveer drie maanden oud waren.
Het is een bijzonder raam. In de eerste maanden na de geboorte wordt de reproductieve hormonale as tijdelijk gereactiveerd in de zogenaamde minipuberteit: eierstokken, baarmoeder en hormonen worden zo waarneembaar in een tijd waarin ze een intense ontwikkelingsfase doormaken. Er waren al gedetailleerde gegevens verzameld over de morfologie van de eierstokken en de baarmoeder en over reproductieve hormonen van de 302 meisjes in het COPANA-cohort.
Tijdens de zwangerschap rapporteerden moeders iedere twee weken de inname van paracetamol. Van 299 vrouwen hadden de onderzoekers ook urinemonsters uit het eerste trimester, waarmee ze direct de aanwezigheid van het medicijn konden meten.
De meisjes werden vervolgens verdeeld op basis van het tijdstip van blootstelling. Bij degenen die vóór de 17e week van de zwangerschap waren blootgesteld, was het volume van de eierstokken gemiddeld 0,11 kubieke centimeter kleiner en het volume van de baarmoeder 0,16 kubieke centimeter kleiner dan bij niet-blootgestelde meisjes. Blootstelling vanaf de 17e week ging gepaard met ongeveer één ovariële follikel minder.
Follikels zijn de structuren in de eierstok die onrijpe eieren bevatten. En dit detail is van bijzonder belang voor onderzoekers omdat experimentele onderzoeken die eerder op dieren zijn uitgevoerd al de mogelijkheid hadden aangegeven dat blootstelling van de foetus aan paracetamol de vorming van primordiale follikels verstoorde. Het nieuwe werk zoekt daarom voor het eerst rechtstreeks naar soortgelijke signalen bij mensen.
Paracetamol gemeten in urine en het signaal op hormonen
Het resultaat bleek niet alleen uit de door de moeders ingevulde vragenlijsten. Hogere concentraties paracetamol gemeten in de urine tijdens het eerste trimester gingen ook gepaard met een kleinere omvang van de eierstokken, de baarmoeder en het borstweefsel, allemaal weefsels die gevoelig zijn voor geslachtshormonen.
Bij een kleinere subgroep van meisjes die uitsluitend in het begin van de zwangerschap werden blootgesteld, observeerden de onderzoekers ook lagere niveaus van het anti-Mülleriaans hormoon, AMH, geproduceerd door de follikels van de eierstokken en gebruikt als een van de markers van de activiteit van de eierstokken.
Het zijn verschillende delen van dezelfde foto: orgaangrootte, aantal follikels, hormonen. Alles bij elkaar brachten ze de auteurs tot de hypothese dat blootstelling van de foetus aan paracetamol in verband kan worden gebracht met veranderingen in de ontwikkeling van de eierstokken en de vrouwelijke voortplantingsweefsels.
Hetzelfde signaal verschijnt opnieuw tot de adolescentie
De Deense groep zocht vervolgens bevestiging in een andere populatie: 1.210 meisjes behorend tot een tweede cohort uit Kopenhagen, gevolgd van kindertijd tot adolescentie.
Ook hier vertoonden de dochters van vrouwen die aangaven paracetamol te hebben gebruikt tijdens de zwangerschap verschillen in de grootte van hun voortplantingsorganen. Het baarmoedervolume was kleiner tijdens de puberteit en het ovariumvolume tijdens de adolescentie.
Het is waarschijnlijk de meest interessante stap van het onderzoek, omdat het signaal hierdoor verder gaat dan de foto die na drie maanden is gemaakt. De twee cohorten zijn verschillend en de blootstelling werd ook anders gereconstrueerd, maar de associatie verschijnt op latere leeftijd opnieuw.
Vanaf hier tot de vruchtbaarheid bij volwassenen is er echter nog steeds een deel van het leven dat het onderzoek niet heeft gevolgd. De onderzoekers hebben zwangerschappen, het vermogen om zwanger te worden of de leeftijd tijdens de menopauze niet gemeten, dus we weten niet of deze anatomische en hormonale verschillen concrete gevolgen voor de voortplanting zullen hebben. Het is de passage waarmee de volgende vervolgacties te maken zullen krijgen.
Een medicijn dat al tientallen jaren wordt gebruikt, nu onder een andere lens
Paracetamol blijft een van de meest gebruikte pijnstillers en koortswerende middelen tijdens de zwangerschap. Juist om deze reden verdient een mogelijk effect op de reproductieve ontwikkeling aandacht, ook al zijn de waargenomen verschillen klein.
Het onderzoek is observationeel en kan dus associaties identificeren zonder op eigen kracht vast te stellen dat het medicijn deze veroorzaakt. Koorts, pijn, infecties en de andere redenen die vrouwen ertoe brachten paracetamol te gebruiken, kunnen inderdaad een rol spelen. De auteurs hebben geprobeerd rekening te houden met verschillende factoren en hebben de analyse versterkt door urinemetingen te combineren met de vragenlijsten, maar er zullen andere onderzoeken en vooral een langere follow-up nodig zijn.
De indicaties over het gebruik van het medicijn blijven ondertussen de indicaties die al van kracht zijn. AIFA en het Europees Geneesmiddelenbureau geven aan dat paracetamol bruikbaar is tijdens de zwangerschap wanneer dit klinisch noodzakelijk is, en bevelen de laagst effectieve dosis aan voor de kortst noodzakelijke tijd.
De nieuwe studie voegt echter een stukje toe dat tot nu toe ontbrak: er wordt niet alleen gekeken naar de geboorte of de neurologische ontwikkeling, maar ook naar de eierstokken, follikels en baarmoeder van dochters. En die verschillen zijn, althans in de twee Deense cohorten, consistent genoeg om te volgen als meisjes vrouw worden.
