Ongeveer één op de 7.000 mensen draagt een zeer zeldzame variant in hun DNA die de manier waarop het lichaam met energie omgaat aanzienlijk lijkt te veranderen. Onder de meer dan een miljoen geanalyseerde mensen hadden dragers van sommige varianten van het FNIP1-gen gemiddeld minder lichaams- en visceraal vet, minder levervet, een lagere bloedsuikerspiegel en een hoger percentage vetvrije massa. En bovenal lieten ze significant lagere kansen zien op het ontwikkelen van een reeks cardiometabolische ziekten.
De ontdekking komt uit een onderzoek gepubliceerd in Natuurgebaseerd op exome-sequencing van 1.032.116 mensen uit 11 cohorten in Amerika, Europa en Azië. Er is juist een enorme hoeveelheid data nodig omdat de interessante varianten zo zeldzaam zijn dat ze bij een onderzoek van normale omvang vrijwel onopgemerkt zouden zijn gebleven.
Een zeer zeldzame variant, met vrij zichtbare effecten
De onderzoekers gingen uit van de relatie tussen triglyceriden en HDL-cholesterol, een indicator die verband houdt met insulineresistentie en het risico op diabetes type 2 en hart- en vaatziekten. Door de genetische varianten te analyseren die aan deze parameter zijn gekoppeld, identificeerden ze 59 genen, maar één viel meer op dan de andere: FNIP1.
Uit de steekproef kwamen 86 verschillende ultra-zeldzame varianten naar voren die functieverlies van het gen konden veroorzaken. Over het geheel genomen kwamen ze voor bij ongeveer één op de 7.000 mensen. FNIP1 produceert een eiwit dat betrokken is bij cellulaire systemen die het energieverbruik en de activiteit van mitochondriën reguleren, de structuren waarmee cellen energie uit voedingsstoffen kunnen halen.
Mensen met slechts één gewijzigde kopie van het gen hadden een nogal eigenaardig profiel: een lager BMI- en lichaamsvetpercentage, een gunstigere vetverdeling, minder levervet, lagere niveaus van geglyceerd hemoglobine en een hoger percentage vetvrije massa. Ze hadden ook lagere waarden van sommige atherogene lipiden in hun bloed.
Hier kun je echter het beste de verleiding van het ‘spiergen’ weerstaan. Vetvrije massa omvat alles in het lichaam dat geen vet is en de studie rapporteert een hoger percentage vetvrije massa. Schrijven dat deze mensen genetisch gespierder zijn zou een stap verder zijn dan de aldus geformuleerde gegevens niet vereisen. DNA doet al genoeg zonder het zelfs maar in de sportschool te registreren.
Die 60% minder gaat niet over één enkele ziekte
Waarschijnlijk het meest interessante resultaat komt van de diagnoses. In een analyse met 227.636 gevallen en 265.114 controles hadden dragers van FNIP1-varianten ongeveer 61% lagere kansen op een samengesteld cardiometabolisch resultaat. Binnen deze groep brachten de auteurs coronaire hartziekten, diabetes type 2, steatotische leverziekte geassocieerd met metabole disfunctie (MASLD) en cirrose samen.
Verduidelijking is belangrijk. Die ongeveer 60% is niet hetzelfde als zeggen dat de mutatie het risico op een hartaanval of diabetes individueel met 60% vermindert. Het is het verband dat wordt waargenomen wanneer deze omstandigheden samen worden genomen, met een oddsratio van 0,39 en een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,22 tot 0,69.
En dan blijven we op het terrein van genetische associaties: deze mensen zijn met die varianten geboren en de onderzoekers vergeleken hun metabolische kenmerken en diagnoses met die van de andere deelnemers. Het werk stelt ons in staat een zeer solide biologische aanwijzing te identificeren; het toont niet aan dat het kunstmatig uitschakelen van FNIP1 bij een persoon automatisch dezelfde resultaten zou opleveren.
Wat FNIP1 doet met de stofwisseling
FNIP1 interageert met een ander eiwit, folliculine genaamd, en neemt deel aan een soort systeem voor de regulering van cellulaire metabolische activiteit. Wanneer de functie ervan wordt verminderd, suggereren de onderzoeksgegevens een grotere activering van processen die het energieverbruik en het vetverbruik bevorderen.
Om het mechanisme te testen, verminderden de onderzoekers de activiteit van FNIP1 in menselijke levercellen die in het laboratorium waren gekweekt. Genetische signalen die betrokken zijn bij de afbraak van lipiden en bij de activiteit van lysosomen, cellulaire structuren die ook deelnemen aan de recycling van materialen, zijn toegenomen.
De auteurs voerden vervolgens experimenten uit op muizen die op dezelfde metabolische route ingrepen: sommige behandelingen verminderden de vetophoping en verbeterden de insulinegevoeligheid. Dit zijn preklinische gegevens die het mechanisme ondersteunen en zeggen niet dat dezelfde interventie effectief of veilig is bij mensen. Einde van de muizen, die al aan de beurt zijn geweest.
Er is een lange weg van een natuurlijke variant naar een medicijn
Het interessante deel, vanuit medisch oogpunt, ligt juist in de zeldzaamheid van deze mensen. Genetische varianten die op natuurlijke wijze de functie van een eiwit verminderen, kunnen onderzoekers laten zien wat er met het organisme gebeurt als die biologische route gedurende het hele leven gedeeltelijk ‘afgewezen’ blijft. Zo ontstond het idee om FNIP1 te gebruiken als mogelijk doelwit voor nieuwe medicijnen tegen cardiometabolische ziekten.
Het probleem is om te begrijpen hoeveel er kan worden gedaan zonder de functies aan te raken die elders nodig zijn.
De mensen in het onderzoek hadden slechts één gewijzigde kopie van het gen. Het functieverlies van beide kopieën van FNIP1 is echter in verband gebracht bij zeer zeldzame patiënten met een vorm van immuundeficiëntie die ook gepaard gaat met hypertrofische cardiomyopathie. Dit is een van de redenen waarom de auteurs veronderstellen dat elke toekomstige behandeling selectief moet inwerken, bijvoorbeeld op levercellen, waarbij algemene remming van het gen moet worden vermeden.
Op dit moment bestaat er echter geen therapie op basis van FNIP1. De studie identificeerde een veelbelovend biologisch doelwit en toonde aan dat sommige mensen van nature leven met de verminderde activiteit ervan, vergezeld van gunstige metabolische kenmerken. Om deze genetische uitzondering om te zetten in een behandeling die door miljoenen mensen kan worden gebruikt, is eerst inzicht nodig in de mate waarin FNIP1 kan worden verminderd, in welke weefsels en met welke gevolgen.
Bij ongeveer één op de zevenduizend mensen is die specifieke regulatie van de stofwisseling vanaf de geboorte in het DNA geschreven. Voor alle anderen kan de genetische snelkoppeling naar buikvet wachten.
